BIOKIMIA PANGAN 12 (STKIP MUHAMMADIYAH SORONG 2012)

SINTESIS ASAM LEMAK

Tinjauan
Asam lemak disintesis oleh kondensasi unit dua-karbon. Namun, dalam hal langkah-langkah pengenzyman terlibat, proses ini bukan kebalikan dari β-oksidasi. Sintesis asam lemak melibatkan serangkaian reaksi terpisah untuk membangun rantai panjang hidrokarbon dari unit asetil CoA. Kuncinya perbedaan antara sintesis asam lemak dan penghancuran adalah:
1. Sintesis asam lemak terjadi di sitosol dari kedua prokariota dan eukariota sedangkan degradasi mereka terjadi di dalam mitokondria dari eukariota;

2. Sintesis asam lemak menggunakan NADPH sebagai reduktor sedangkan NADH adalah diproduksi di β-oksidasi;

3. Selama sintesis mereka, asam lemak kovalen terkait dengan pembawa asil protein (ACP) sebagai lawan CoA di degradasi mereka;

4. Kegiatan enzim sintesis asam lemak pada organisme yang lebih tinggi yang ada dalam sebuah rantai tunggal polipeptida multifungsi (sebagai dimer) yang disebut asam lemak sintase, sedangkan pada β-oksidasi kegiatan individu yang ada pada enzim terpisah.

Transportasi ke sitosol

Asam lemak disintesis dalam sitosol, tetapi asetil CoA dihasilkan dari piruvat di dalam mitokondria. Dengan demikian, asetil CoA harus dipindahkan dari mitokondria ke sitosol untuk memungkinkan sintesis asam lemak terjadi. Namun, membran mitokondria bagian dalam tidak mudah ditembus untuk molekul ini. Masalah ini diatasi dengan kondensasi asetil CoA dengan oksaloasetat untuk bentuk sitrat (Gambar 1). Hal ini kemudian diangkut ke dalam sitosol dimana ia dibelah untuk menumbuhkan asetil CoA dan oksaloasetat oleh ATP sitrat liase dalam suatu proses yang membutuhkan energi. Para oksaloasetat, yang juga tidak bisa melintasi membran mitokondria bagian dalam, dikembalikan ke matriks mitokondria melalui konversi pertama di malat (dikatalisis oleh malat dehidrogenase) dan kemudian ke piruvat (dikatalisis oleh NADP⁺- enzim malat terkait) (Gambar. 1).

Gambar. 1. Transportasi dari asetil KoA dari matriks mitokondria ke sitosol.

Reaksi dekarboksilasi yang terakhir menghasilkan NADPH yang dapat digunakan dalam asam lemak sintesis. Para NADPH yang tersisa dibutuhkan untuk sintesis asam lemak adalah disediakan oleh jalur fosfat pentosa. Setelah kembali di matriks mitokondria, piruvat terkarboksilasi untuk membentuk oksaloasetat oleh piruvat karboksilase dengan hidrolisis molekul ATP lebih lanjut (Gambar 1).

Jalur

Langkah pertama dalam biosintesis asam lemak adalah karboksilasi asetil CoA untuk membentuk malonil CoA menggunakan CO₂ dalam bentuk bikarbonat HCO3- (Gambar 2). Reaksi ini dikatalisis oleh enzim asetil CoA karboksilase yang memiliki biotin sebagai kelompok prostetik, fitur umum di CO₂ mengikat enzim. Satu molekul ATP dihidrolisis dalam reaksi, yang tidak dapat diubah. Perpanjangan langkah sintesis asam lemak tersebut semua melibatkan intermediet terkait dengan terminal sulfhidril sekelompok unit reaktif fosfopantethein di ACP; fosfopantethein juga unit reaktif dalam CoA. Oleh karena itu, langkah selanjutnya adalah pembentukan asetil-ACP dan malonil-ACP masing-masing oleh enzim asetil transasilase dan malonil transasilase (Gambar 2). (Untuk sintesis asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil titik awal adalah propionil-tiga-karbon ACP bukan malonil-ACP.)

Gambar. 2. Pembentukan protein pembawa asetil-dan malonil-asil (ACP).

Siklus elongasi sintesis asam lemak memiliki empat tahapan untuk setiap putaran sintesis (Gambar. 3). Untuk putaran pertama sintesis ini adalah:

1.  Kondensasi asetil-ACP dan malonil-ACP untuk membentuk asetoasetil-ACP, melepaskan ACP bebas dan CO₂ (dikatalisis oleh enzim asil-malonil-ACP kondensasi).

2. Reduksi asetoasetil-ACP membentuk D-3-hidroksibutiril-ACP, menggunakan NADPH sebagai reduktor (dikatalisis oleh β-ketoasil-ACP reduktase).

3. Dehidrasi dari D-3-hidroksibutiril-ACP untuk menghasilkan krotonil-ACP (katalis
oleh 3-hidroksiasil-ACP dehidratase).

4. Pengurangan krotonil-ACP oleh molekul NADPH kedua untuk menghasilkan butiril-
ACP (dikatalisis oleh enoil-ACP reduktase).

Tahap pertama perpanjangan ini menghasilkan karbon empat butiril-ACP. Siklus itu sekarang terulang dengan malonil-ACP menambahkan dua unit karbon pada setiap siklus untuk
membentuk rantai asil-ACP memanjang. Ini berlanjut sampai terbentuk 16-karbon palmitoil- ACP. Molekul ini tidak diterima oleh enzim kondensasi asil-malonil-ACP, sehingga tidak bisa memanjang lebih lanjut. Malah molekul itu dihidrolisis oleh thioesterase untuk menhasilkan palmitat dan ACP. Stoikiometri keseluruhan untuk sintesis palmitat adalah:

8 asetil CoA + 7ATP + 14NADPH + 6H⁺ → palmitat + 14NADP⁺ + 8CoA + 6H₂O + 7ADP + 7Pi

Gambar. 3. Siklus elongasi sintesis asam lemak.

Untuk setiap tujuh putaran elongasi asam lemak, satu ATP digunakan dalam sintesis dari malonil-CoA dan dua NADPH digunakan dalam reaksi reduksi.

Pada eukariota perpanjangan asam lemak palmitat C16 luar dilakukan oleh enzim terletak pada permukaan sitosol dari endoplasma halus retikulum/ smooth endoplasmic Reticulum (SER). Malonil CoA yang digunakan sebagai donor dua-karbon, dan asam lemak yang memanjang sebagai derivatif CoA dan bukan nya turunan ACP.

Dalam prokariota, masing-masing reaksi sintesis asam lemak dikatalisis oleh enzim terpisah. Namun, pada eukariota, enzim sintesis asam lemak siklus pemanjangan yang ada dalam rantai polipeptida tunggal, multifungsi kompleks enzim, yang disebut sintase asam lemak. Kompleks sintase asam lemak ada sebagai dimer, dengan bagian ACP kebalikan rantai asil lemak berturut-turut antara situs katalitik, dan dari satu subunit dari dimer yang lain. Hal ini, membentuk jalur produksi yang sangat efisien untuk biosintesis asam lemak.

Pembentukan ikatan ganda

Pada eukariota, smooth endoplasmic Reticulum (SER) memiliki enzim mampu memperkenalkan ikatan ganda menjadi lemak asil CoA molekul dalam reaksi oksidasi yang menggunakan oksigen molekuler. Reaksi ini dikatalisis oleh suatu kompleks yang terikat membran dari tiga enzim: NADH-sitokrom b5 reduktase, sitokrom b5 dan a desaturase. Keseluruhan reaksi adalah:

lemak jenuh asil CoA + NADH + H⁺ + O₂ → tak jenuh asil CoA + NAD⁺ + 2 H₂O

Reaksi dapat diulang untuk memperkenalkan lebih dari satu ikatan rangkap menjadi asam lemak. Mamalia tidak memiliki enzim untuk menyisipkan ikatan ganda pada atom karbon di luar C-9 dalam rantai asam lemak. Dengan demikian mereka tidak dapat mensintesis linoleat dan linolenate, yang keduanya memiliki ikatan ganda di rantai dari C-9 (linoleat memiliki cis, cis Δ⁹, Δ¹² ikatan rangkap, dan semua linolenate memiliki -cis Δ⁹, Δ¹², Δ¹⁵ ikatan ganda). Oleh karena itu, dalam linoleat dan linolenate mamalia disebut asam lemak esensial karena mereka harus diambil dari dalam makanan. Dua asam lemak tak jenuh ini juga merupakan titik awal untuk sintesis asam lemak tak jenuh lainnya, seperti arakidonat. Asam lemak C20:4 ini adalah beberapa prekursor penting dari molekul secara biologis, termasuk prostaglandin, prostasiklin, tromboksan dan leukotrien.

Peraturan
Sintesis asam lemak terjadi ketika karbohidrat dan energi asam lemak banyak dan kapan langka/kurang. Enzim kunci dalam regulasi sintesis asam lemak adalah asetil CoA karboksilase yang mensintesis malonil CoA. Ini adalah contoh yang baik dari kontrol pada langkah dari jalur metabolisme. Asetil CoA karboksilase tidak aktif oleh fosforilasi dari residu serin tunggal oleh protein kinase AMP-aktivasi (Gambar 4). Tidak seperti cAMP-dependent(tergantung) protein kinase (protein kinase A), kinase ini tidak terpengaruh oleh cAMP, melainkan dirangsang oleh AMP dan dihambat oleh ATP. Jadi ketika muatan energi sel rendah (yaitu ada rasio AMP tinggi: ATP) sintesis asam lemak dimatikan. Protein fosfatase 2A menghilangkan gugus fosfat dari CoA karboksilase asetil tidak aktif (Gambar 4), sehingga mengaktifkan kembali itu.

Asetil CoA karboksilase juga tunduk pada regulasi hormon. Ketika energi diperlukan, glukagon dan epinefrin menghambat protein 2A fosfatase, sehingga menjaga karboksilase asetil CoA dalam bentuk tidak aktif (Gambar 4) dan memblokir sintesis asam lemak. Di keadaan-kecukupan makan, ketika kadar glukosa darah yang tinggi, insulin merangsang karboksilase asetil CoA, mungkin dengan mengaktifkan protein fosfatase 2A (Gambar 4), sehingga menyebabkan peningkatan sintesis asam lemak. Serta pengendalian oleh fosforilasi / defosforilasi, asetil CoA karboksilase juga allosterically diatur. Asam sitrat pada siklus kedua sitrat, tingkat yang tinggi ketika kedua asetil CoA dan ATP berlimpah, allosterically merangsang asetil CoA karboksilase. Hal ini mengakibatkan konversi dari bentuk terfosforilasi tidak aktif menjadi bentuk aktif yang sebagian masih terfosforilasi (Gambar 4), sehingga sintesis asam lemak mengaktifkan dengan kelebihan asetil CoA 'disimpan' sebagai residu asam lemak dalam triasilgliserol dalam jaringan adiposa. Sebaliknya, tingginya tingkat palmitoil CoA, yang berlimpah bila ada kelebihan asam lemak, menghambat efek sitrat pada asetil CoA karboksilase, mengurangi aktivitasnya (Gambar 4) dan mematikan sintesis asam lemak lanjut.

Gambar. 4. Ringkasan kontrol karboksilase asetil KoA oleh fosforilasi dan regulasi alosterik.

Hames B.D. and Hooper N.M. (2000) Instant Notes Biochemistry Second Edition, Bios Scientific Publishers Limited, Isbn 0-203-68108-8